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Dans la ville de New Bordeaux en 1968, le joueur incarne Lincoln Clay, un vétéran de la guerre du Vietnam, qui voit sa famille 'adoptive' se faire massacrer par la mafia Italienne. Dans ce troisième opus de la série Mafia, Lincoln souhaite prendre sa revanche et s'engage dans une guerre brutale contre les Italiens. Le joueur finira par perturber le pouvoir des mafias dans la ville mais à quel prix? De nombreux choix seront à sa portée pour construire son propre empire du crime afin de prendre le dessus contre les autres criminels et assouvir sa vengeance.