Prototype 2 est un jeu d'action dans lequel le joueur dirige James Heller. Après la mort des membres de sa famille causée par une épidémie, et alors qu'il est lui-même infecté, ce dernier cherche à se venger. Sa maladie lui confère de puissants pouvoirs et il peut ainsi circuler dans les rues de New York dévastées.
